Propiedades farmacodinámicas: La hormona activa de EVOREL® es el 17ß-estradiol, el estrógeno más potente producido biológicamente por el ovario. Su síntesis en los folículos ováricos se regula por medio de las hormonas pituitarias.
Como todas las hormonas esteroides, el estradiol se difunde libremente hacia las células blanco donde se combina con macromoléculas específicas (receptores). El complejo receptor-estradiol interactúa con el DNA para alterar la actividad transcripcional.
Esto da como resultado un incremento o decremento en la síntesis de proteínas y en cambios en las funciones celulares.
El estradiol se secreta en diferentes niveles durante el ciclo menstrual.
El endometrio es altamente sensitivo al estradiol quien es el que regula la proliferación del endometrio durante la fase folicular del ciclo y en combinación con la progesterona induce cambios secretores durante la fase luteínica. Cerca de la menopausia la secreción de estradiol es irregular hasta que eventualmente cesa por completo.
La ausencia de estradiol se asocia con síntomas menopáusicos como inestabilidad vasomotora, alteraciones del sueño, estado de ánimo depresivo, síntomas de atrofia vulvovaginal y urogenital así como un incremento de pérdida ósea.
Además existe evidencia creciente que habla de un aumento en la incidencia de enfermedades cardiovasculares en la ausencia de estrógeno.
Se sabe que con la administración de estrógenos por vía transdérmica la inducción de síntesis proteica por el hígado es casi inexistente, en contraste con la vía oral. En consecuencia, en la vía transdérmica no hay efecto sobre los niveles de renina circulante, la globulina de unión a tiroides, globulina de unión a hormonas sexuales y la globulina de unión a cortisol. Similarmente, los factores de coagulación parecen no afectarse.
La terapia de reemplazo de estrógenos ha demostrado ser efectiva en la mayoría de las mujeres posmenopáusicas.
Se ha demostrado que la administración transdérmica de estradiol en concentraciones de 50 mcg por día es efectivo en el tratamiento de síntomas menopáusicos y en dosis de 50 mcg o superiores por día, previene la pérdida ósea.
En mujeres posmenopáusicas EVOREL® incrementa el estradiol a niveles equivalentes a la fase folicular temprana o media, con un decremento significativo de los bochornos, mejoría en el índice de Kupperman y cambios benéficos en la citología vaginal.
El tratamiento de reemplazo con estrógenos, es uno de los agentes terapéuticos más efectivos para prevenir la osteoporosis en mujeres y ha demostrado reducir la reabsorción ósea y retrasar o detener la pérdida ósea en mujeres posmenopáusicas.
El mecanismo de acción del estrógeno es similar al de otros agentes antirreabsorbentes: actúa disminuyendo la reabsorción y llenando el espacio de remodelación, un incremento entre 5 y 10% de la densidad mineral ósea es posible.
Se observaron durante el tratamiento con EVOREL® 50 y EVOREL®100 disminuciones dependientes de la dosis en los niveles séricos de osteocalcina, fosfatasa alcalina específica de hueso, índice de creatinina/calcio en orina y el telopéptido C-terminal de la colágena tipo I. Estos cambios en los marcadores biológicos para metabolismo óseo confirman una reducción en el remodelado y un restablecimiento del balance pre-menopáusico entre la reabsorción y formación ósea.
Sin embargo, existe evidencia sustancial que la terapia de reemplazo de estrógenos está asociada con el incremento de cáncer de endometrio. También existe evidencia que el tratamiento combinado con progesterona protege contra el cáncer de endometrio inducido por el estrógeno.
Es por eso que las mujeres con útero deben recibir la combinación de estrógeno más progestágeno como terapia de reemplazo hormonal.
El acetato de noretisterona que se utiliza en EVORELCONTI® y en la PRESENTACIÓN DUAL SECUENCIAL (EVOREL®/EVORELCONTI®) se hidroliza rápidamente a noretisterona, un derivado sintético de 19-nortestosterona del grupo de 13-metil gonano con una potente actividad progestacional.
La administración transdérmica de acetato de noretisterona previene la proliferación endometrial relacionada con el estrógeno. La terapia combinada de 17-ß estradiol-noretisterona es efectiva para tratar las deficiencias asociadas con la menopausia.
Propiedades farmacocinéticas: El estradiol se absorbe desde el tracto gastrointestinal y se metaboliza por la mucosa intestinal y el hígado durante el primer paso hepático. La liberación transdérmica de estradiol es suficiente para causar un efecto sistémico.
El estradiol se distribuye en los tejidos corporales y se combina con la albúmina (~ 60-65%) y la globulina sérica (~ 35-45%). Las fracciones restantes de unión a proteínas permanecen iguales después de la liberación transdérmica de estradiol.
El estradiol se elimina rápidamente de la circulación sistémica. La vida media de eliminación es ~ una hora después de la administración intravenosa. El estradiol se metaboliza principalmente en estrona y sus conjugados, los cuales son farmacológicamente menos activos.
El estradiol, la estrona y el sulfato de estrona se metabolizan y excretan en la orina como glucurónidos y sulfatos. La piel metaboliza el estradiol sólo en un pequeño porcentaje.
En un estudio de aplicación única y múltiple en mujeres posmenopáusicas, las concentraciones séricas de estradiol se incrementaron rápidamente de niveles pretratamiento de ~ 5 pg/ml a niveles de ~ 19 pg/ml 4 horas después de la aplicación del parche de estradiol/noretisterona.
Un nivel sérico medio de estradiol de ~ 41 pg/ml se observó 23 horas después de la aplicación. Las concentraciones séricas de estradiol se mantuvieron elevadas durante un periodo de aplicación de 3.5 días. Las concentraciones regresaron rápidamente a los niveles pretratamiento dentro de las siguientes 24 horas después de remover el parche. Una vida media sérica de 6.6 horas se determinó después de la remoción del parche, indicando un efecto de depósito en piel. Aplicaciones múltiples del parche de estradiol/noretisterona demostraron poca o nula acumulación de estradiol en el sistema circulatorio. Se obtuvieron concentraciones de estradiol superiores durante la fase de aplicación del parche de estradiol.
De cualquier manera, ambos parches demostraron aumentar en forma eficaz las concentraciones de estradiol en suero a los niveles típicamente presentes en mujeres premenopáusicas.
Antes del tratamiento, el índice medio de concentración en suero de estradiol/estrona (E²/E¹) fue menor a 0.3 en las mujeres posmenopáusicas estudiadas. Durante el uso del parche de estradiol/noretisterona los índices de E²/E¹ se incrementaron rápidamente y se mantuvieron a niveles fisiológicos de aproximadamente 1. Los índices regresaron a los niveles de pretratamiento dentro de las 24 horas después de la remoción del parche. Un índice promedio de E²/E¹ de aproximadamente 1 se mantuvo durante todo el periodo de aplicación (3.5 días) del parche de estradiol.
El acetato de noretisterona se hidroliza rápidamente por progestágeno activo: noretisterona. Después de la administración oral, la noretisterona sufre metabolismo pronunciado, lo cual reduce su biodisponibilidad. La liberación transdérmica del acetato de noretisterona produce un nivel sostenido y efectivo de noretisterona en el sistema circulatorio.
La noretisterona se distribuye ampliamente en los tejidos corporales y se combina con la albúmina (~ 61%) y la globulina sérica (~ 36%).
La vida media de eliminación es entre 6 a 12 horas después de la administración oral y no se altera en la terapia de largo plazo.
La noretisterona se metaboliza principalmente en el hígado al reducir la estructura cetónica a, ß insaturada del anillo A de la molécula.
Dentro de los cuatro posibles esteroisómeros tetrahidroesteroideos, el derivado 5ß-, 3a-hidróxico parece ser el metabolito predominante. Estos compuestos son principalmente excretados en la orina y heces como sulfatos y derivados glucurónidos.
En un estudio en mujeres posmenopáusicas con una sola aplicación y aplicaciones múltiples, las concentraciones séricas de noretisterona se elevaron a un nivel medio constante de ~ 199 pg/ml 24 horas después de la aplicación del parche de estradiol/noretisterona. Las concentraciones séricas medias entre ~ 141 a 224 pg/ml se mantuvieron por el periodo completo de aplicación de 3.5 días después de la aplicación múltiple. Las concentraciones medias bajaron rápidamente al límite inferior del ensayo de cuantificación después de 24 horas de remoción del parche.
Se determinó una vida media sérica de ~ 15 horas después de la remoción del parche, indicativo del efecto de depósito en la piel.
Como se esperaba de la liberación transdérmica de la mayoría de los medicamentos, sólo un limitado incremento en las concentraciones séricas de noretisterona se observó después de múltiples aplicaciones del parche.